Фиброзирующий альвеолит

МИНИСТЕРСТВО ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

97 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЦЕНТР

СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКИХ И КРИМИНАЛИСТИЧЕСКИХ ЭКСПЕРТИЗ

ЦЕНТРАЛЬНОГО ВОЕННОГО ОКРУГА

Начальник 97 ГЦ СМи КЭ (ЦВО) — Пудовкин Владимир Васильевич.

 

Автор-составитель:

1.              Филиппенкова Елена Игоревна, врач — судебно-медицинский эксперт отдела судебно-медицинской экспертизы 97 Государственного центра судебно-медицинских и криминалистических экспертиз (Центральный военный округ), стаж экспертной работы 11 лет, высшая квалификационная категория.

 

СЛУЧАЙ ДИАГНОСТИКИ ИДИОПАТИЧЕСКОГО ФИБРОЗИРУЮЩЕГО АЛЬВЕОЛИТА

 

Ю.И. Фещенко, директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, академик АМН Украины, д.м.н., профессор; Н.Е. Моногарова, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней №1 Донецкого государственного медицинского университета

Одним из распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) является идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА), который характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, приводящих к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти больного.

Возможно, первым автором, описавшим заболевание, был немецкий врач G. Rindfleisch (1897), который предложил для него термин «кистозный цирроз легких». Однако утвердилось мнение, что первые упоминания о заболевании относятся к 1935 году, когда L. Hamman и A. Rich описали четырех больных с быстропрогрессирующей дыхательной недостаточностью, умерших в течение 6 месяцев после заболевания. При аутопсии был обнаружен выраженный распространенный фиброз легких, и авторы назвали заболевание«острым диффузным интерстициальным фиброзом легких». Длительное время к синдрому Хаммена — Рича относили и заболевания с хроническим течением, однако в последнее десятилетие данный синдром относят лишь к одной из форм ИФА — быстропрогрессирующей или острой интерстициальной пневмонии. Термин«фиброзирующий альвеолит», предложенный J. Scadding в 1964 году, отражает ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз. В Украине и большинстве стран СНГ используется термин«идиопатический фиброзирующий альвеолит» (ИФА), отражающий первичность и неясность природы заболевания, в американской литературе синонимом ИФА является «идиопатический легочной фиброз» (IPF), а в Европе распространен термин «криптогенный фиброзирующий альвеолит», который впервые применен в Великобритании.

Первая классификация, предложенная А. Liebow и D. Smith в 1968 году, включала пять морфологических вариантов интерстициальной пневмонии:

1.      — обычная интерстициальная пневмония;

2.      — десквамативная интерстициальная пневмония;

3.      — облитерирующий бронхиолит с интерстициальной пневмонией;

4.      — лимфоидная интерстициальная пневмония;

5.      — гигантоклеточная интерстициальная пневмония.

Лимфоидная интерстициальная пневмония и гигантоклеточная интерстициальная пневмония позже были исключены из классификации в связи с установлением их этиологических факторов: первую характеризовали как проявление лимфопролиферативных болезней, а вторую — как результат воздействия тяжелых металлов.

Классификация А. Каtzenstein и J. Myers, предложенная в 1998 году, основана на морфологическом подразделении форм идиопатических интерстициальных пневмоний и содержит четыре варианта:

1.      — обычная интерстициальная пневмония (usual interstitial pneumonia — UIP);

2.      — десквамативная интерстициальная пневмония (desquamative interstitial pneumonia — DIP);

3.      — острая интерстициальная пневмония (acute interstitial pneumonia — AIP);

4.      — неспецифическая интерстициальная пневмония (nonspecific interstitial pneumonia — NSIP).

Наиболее часто встречается UIP, на долю которой приходится 90% случаев идиопатических пневмоний и характеризуется самым плохим прогнозом — летальность в течение пяти лет составляет 60%. Наиболее благоприятное течение, чувствительность к кортикостероидам и обнадеживающий прогноз имеет десквамативная интерстициальная пневмония, удельный вес которой — около 5%, летальность при этом варианте ИФА не превышает 25%. Однако иногда DIP может прогрессировать до стадии «сотового легкого». AIP, или острая интерстициальная пневмония, — довольно редкое заболевание с резко прогрессирующим течением, летальность достигает 90%, в редких случаях наблюдается репарация паренхимы легких без остаточных явлений. На долю NSIP приходится 5% случаев, она отличается подострым течением, более чем в 80% случаев отмечаются регрессия или стабилизация воспалительного процесса, летальность не превышает 11-17%.

В 1999 году Европейское респираторное общество (ERS) и Американское торакальное общество (ATS)пришли к соглашению по поводу классификации и определения ИФА. Сущность соглашения заключалась в выделении по морфологическим критериям ИФА из группы заболеваний, сходных по клиническим проявлениям. ИФА — заболевание, которое имеет гистологическую картину обычной интерстициальной пневмонии; не относятся к ИФА и рассматриваются как отдельные нозологические формы все патологические состояния, ранее считавшиеся вариантами ИФА (десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония, или синдром Хаммена-Рича, острая интерстициальная пневмония). Так, М. Илькович и А. Кокосов (1984) высказали предположение, что фиброзирующий альвеолит является не нозологической формой, а фазой (стадией) патологических процессов разной этиологии. М. Илькович и соавт. повторяют это утверждение в более позднем исследовании, анализируя противоречия в современных представлениях об ИФА.

Таким образом, ИФА — заболевание легких неясной природы с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, которое характеризуется нарастающей легочной недостаточностьювследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких небактериального воспаления, ведущего к прогрессирующему интерстициальному фиброзу.

Этиология и патогенез.

Заболевание рассматривают как процесс, протекающий в несколько этапов: первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции; восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса/фиброза (М. Sheppard, W. Harrison, 1992). Многие авторы рассматривают ИФА как аутоиммунное заболевание с развитием персистирующих иммунных реакций в легочном интерстиции. В пользу аутоиммунной теории свидетельствуют частое присутствие гипергаммаглобулинемии, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного и антинуклеарного факторов. Доказаны местная продукция иммуноглобулина и образование иммунных комплексов в легких.

Авторские коллективы

Результат исследования — антигены

W. Wallace и соавт. (1994)

Более чем в 80% случаев наличие в плазме циркулирующих аутоантител к протеину легочной ткани массой 70-90 kDa, локализованного на эпителиальных клетках альвеол. В последующем эти авторы продемонстрировали идентичность данного аутоантигена белковым молекулам, экспрессируемым на альвеолоцитах 2-го типа.

G. Nacos и соавт.

В качестве аутоантигена может выступать и нативный коллаген: у 81% пациентов с ИФА обнаруживали антитела к коллагенам I, II, III, IV типов и к составляющим их цепям.

Обсуждается роль вирусов гепатита С (Т. Ueda и соавт., 1992), аденовирусов (К. Kuwado и соавт., 1997), вируса Эпштейна-Барра (J. Egan и соавт., 1995).

На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, «медленные» вирусы. Вирусные протеины способны усиливать реакции хронического воспаления и репарации, активировать продукцию коллагена I типа и взаимодействовать с генами, регулирующими клеточный рост.

R. Hubbard и соавт.

Заболевание наиболее часто развивалось у лиц, имеющих профессиональный анамнез работы с латунью, свинцом, сталью, древесной пылью.

К. Iwai и соавт., 1994

Кроме лиц, работающих в отраслях металло- и деревообработки, достоверный риск развития ИФА имели маляры, работники прачечных и косметических салонов, парикмахеры.

Р. Lympany du R. Bois, 1997

Точка зрения о генетической предрасположенности к избыточному фиброзообразованию в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия.

Р. Bitterman и соавт.,1986

Семейные формы заболевания. Генетическая предрасположенность к развитию диффузных заболеваний легких, в основе которой лежит наследственный полиморфизм генов, кодирующих протеины, участвующие в процессинге и презентации антигенов T-лимфоцитам.

Механизмы развития воспаления/фиброза.

В процессах воспаления и репарации принимают участие многие клетки: альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и другие. Считается, что центральной клеткой воспаления при альвеолитах являетсяальвеолярный макрофаг. Макрофаги способны высвобождать хемоатрактанты для нейтрофилов, включая лейкотриен В4 и интерлейкин-8 (R. Сherniack, 1991), факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-b, фибронектин (P. Vaillant и соавт., 1996), а такжестимулировать секреторную активность фибробластов и нейтрофилов (R. Shaw и соавт., 1991), высвобождать кислородные радикалы, играющие важнейшую роль в повреждении паренхимы (Р. Southorn и соавт., 1988).Нейтрофилы являются основными эффекторными клетками при ИФА, они способны высвобождать такиеповреждающие факторы, как протеазы (коллагеназа, эластаза), кислородные радикалы (М. Sheppard, N. Harrison, 1992). Эозинофилы, кроме протеаз и активных продуктов кислорода, секретируют специфичные цитотоксические вещества: эозинофильный катионный протеин, большой основной белок и другие (K. Fujimoto и соавт., 1995). Изучается роль тучных клеток в процессах фиброзообразования, их количество в легочной ткани резко повышено в областях фиброза (А. Pesci и соавт., 1993), в лаважной жидкости больных ИФА значительно повышаются продукты тучных клеток: гистамина и триптазы (А. Walls и соавт., 1991). Определенное значение имеют и Т-лимфоциты. У больных ИФА обнаруживают маркеры активации Т-клеток в крови — повышение IL-2 (М. Shepard, N. Harrison, 1992), а в жидкости БАЛ — интерферон-g (В. Robinson и соавт., 1990). Интерферон-g активирует макрофаги и лимфоциты, стимулирует экспрессию эндотелиальными клетками молекулы адгезии ICAM-1 и продуктов HLA-DR, влияет на депозицию коллагена в интерстиции (М. Shepard, N. Harrison, 1992). Повреждение эпителиальных клеток оказывает модулирующий эффект на развитие подлежащей соединительной ткани и может также приводить к развитию фиброза (I. Adamson и соавт., 1991).Регенерирующие эпителиальные клетки способны продуцировать фиброгенные факторы: трансформирующий фактор-b, фактор некроза опухоли-α. Реэпителизация происходит в основном за счет альвеолоцитов 2-го типа, что является одной из характерных морфологических особенностей фиброзирующего альвеолита (М. Sheppard, N. Harrison, 1992). Обсуждаются вклад внеклеточных процессов в воспалении при ИФА, в частности значение повышенной проницаемости эпителия и «пропотевания» компонентов плазмы в интерстиций (R. Cherniack, 1991), а такжеизменение состава компонентов сурфактанта (H. Hamm и соавт., 1996).

Патоморфология

Гистологическая картина при ИФА неоднородна.

Патоморфологические изменения при UIP носят неспецифический характер и зависят от стадии воспалительного процесса. На ранних этапах развития заболевания: отек и интенсивная инфильтрация стенок альвеол лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и эозинофилами. Наряду с воспалением присутствуют признаки фиброза: фокусы фибробластов, активно синтезирующих коллаген (С. Kuhn и соавт., 1991), миофибробласты, чья сократительная способность может играть определенную роль в ремоделировании паренхимы легких (К. Adler и соавт., 1989). Часто присутствуют признаки фокальной гиперплазии лимфоидной ткани. На более поздних стадиях заболевания нормальные структуры паренхимы замещаются грубой соединительной тканью, в которую «замурованы» кистознорасширенные воздухоносные пространства, выстланные изнутри гиперплазированным бронхиолярным или кубовидным альвеолярным эпителием. Альвеолоциты 1-го типа замещают альвеолоциты 2-го типа, иногда отмечаются признаки метаплазии. В полях фиброза могут присутствовать клетки воспаления, однако их количество не столь значительно, как на ранних стадиях. В полях фиброза часто находят реактивную мышечную гиперплазию, происхождение гиперплазированных миоцитов, вероятнее всего, имеет связь с бронхиолами или мелкими кровеносными сосудами. Внутри измененных альвеол могут обнаруживаться муцин, белковый детрит, кристаллы холестерина, макрофаги и другие клетки. Стенки сосудов значительно утолщены в области фиброзных полей и могут быть нормальными в непораженной ткани легких. Макроскопические изменения легких на поздних стадиях характеризуются уплотнением и сморщиванием ткани легких и формированием так называемого сотового легкого (на этом основании одно из первых названий болезни — кистозный цирроз легких; Rindfleisch, 1897). Фиброз особенно выражен в субплевральной области и напоминает ленту шириной в несколько сантиметров. Наибольшие изменения выражены в заднебазальных сегментах. Поражение плевры в отличие от асбестоза встречается редко.

Кардинальным признаком DIP формы является содержание значительного количества клеток в просвете альвеол с макрофагами как основной клеточной популяцией внутри альвеол. Альвеолы выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2-го типа. Альвеолярные септы инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, иногда наблюдается небольшое повышение содержания мезенхимальных клеток, однако фиброз, как правило, выражен незначительно. В настоящее время не решен вопрос, является ли десквамативная пневмония самостоятельным заболеванием или ранним проявлением ИФА.

Острая интерстициальная пневмония, или AIP (в настоящее время только данную форму ИФА обозначают как синдром Хаммена-Рича), характеризуется морфологическими изменениями, укладывающимися в картину диффузного альвеолярного повреждения (diffuse alveolar damage), которую наблюдают при респираторном дистресс-синдроме взрослых: в ранней фазе — интерстициальный отек паренхимы и формирование гиалиновых мембран; на поздних этапах (после второй недели заболевания) — признаки интраальвеолярной и/или интерстициальной организации, обычно ассоциированные с пролиферацией альвеолоцитов 2-го типа. Часто обнаруживают тромбы в мелких артериях.Заболевание характеризуется фульминантным течением, плохим прогнозом, летальность достигает 70%, хотя в некоторых наблюдениях отмечена репарация паренхимы легких без остаточных явлений, где летальность не превышала 60%.

Для неспецифической интерстициальной пневмонии NSIP морфологическая картина отлична от всех известных вариантов фиброзирующего альвеолита. Основная особенность NSIP — гомогенность, или униформность морфологической картины. Спектр морфологических изменений варьирует от изолированного воспаления до выраженного фиброза, однако по сравнению, например, с UIP, при которой одновременно в разных регионах паренхимы сосуществуют воспаление и фиброз различной выраженности и области сохранной паренхимы, при NSIP воспаление/фиброз присутствует примерно на одном этапе развития, то есть гистологическая картина гомогенна. В некоторых случаях наблюдается аккумуляция макрофагов в просвете альвеол, однако, по сравнению с DIP, при неспецифической пневмонии данный феномен имеет пятнистый (patchy), негомогенный тип распределения, преобладает интерстициальное воспаление.

Рис. 1-10. Лёгкое. Неравномерное кровенаполнение: участки слабого кровенаполнения лёгочной ткани чередуются, сочетаются с очагами венозно-капиллярного полнокровия. Стенки большого количества сосудов в очагах фиброза циркулярно утолщены в различной степени за счёт продуктивного васкулита, склероза. В ряде периваскулярных зон «муфты» лимфогистиоцитарных инфильтратов. Группы межальвеолярных перегородок утолщены в различной степени выраженности за счёт разрастания «молодой» соединительной ткани. Альвеоциты 1-го типа замещены альвеоцитами 2-го типа. В просветах ряда альвеол компактные скопления макрофагов, небольшое количество нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитов. Выраженный субплевральный лентовидный фиброз. Окраска: гематоксилин-эозин. Увеличение х100 и х250.

Администратор

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.