Гипероксалурический ХОБЛ

ГУЗ «Самарское областное бюро судебно-медицинской экспертизы».

Начальник бюро — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой судебной медицины ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

Ардашкин Анатолий Пантелеевич.

Заведующая отделом экспертизы трупов —

Юдина Наталья Георгиевна, стаж экспертной работы 33 года, высшая квалификационная категория.

Авторы-составители:

1.              Филиппенкова Елена Игоревна, врач — судебно-медицинский эксперт гистологического отделения ГУЗ «Самарское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», стаж экспертной работы 11 лет, 1 квалификационная категория.

2.              Артёмова Анастасия Николаевна, врач — судебно-медицинский эксперт отдела экспертизы трупов ГУЗ «Самарское областное бюро судебно-медицинской экспертизы», стаж экспертной работы 6 лет, 2 квалификационная категория.

СЛУЧАЙ ДИАГНОСТИКИ ГИПЕРОКСАЛУРИЧЕСКОЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ГОХОБЛ)

 

При подготовке материала использована информация с http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/197.html

Одной из причин воспаления бронхов и легких могут быть различные метаболические нарушения (нарушения обмена уратов, оксалатов, порфиринов и др.). К категории врожденных дизметаболических ферментопатий относятся нарушения обмена щавелевой кислоты — гипероксалурическая щавелевокислая кристаллурия. При популяционных исследованиях оказалось, что у 3,7% детей наряду с гипероксалурической нефропатией имелись клинически выраженные респираторные аллергозы и аллергические дерматозы.

У некоторых больных с синдромом обструкции бронхов и, в частности, у больных бронхиальной астмой были выявлены оксалурия и повышение уровня щавелевой кислоты в сыворотке крови. В.Т. Волков (1996) установил, что содержание щавелевой кислоты в сыворотке крови у больных бронхиальной астмой в фазу обострения составляет 1,36±0,06 мМоль/л, в фазу ремиссии — 0,93±0,04 мМоль и у практически здоровых 0,02±0,003 мМоль/л, а в моче в фазу обострения — 2,8±0,16 ммоль/с, в фазу ремиссии — 2,5±0,11 мМоль/24, что значительно выше, чем у практически здоровых (0,17±0,06 мМоль/с).

Нарушение обмена оксалатов у больных с нефропатиями разделяют на две группы: первичную и вторичную оксалурию.

Первичная оксалурия	Вторичная оксалурия
Обусловлена генетическим дефектом с локусом в коротком плече 2-й хромосомы, регионе q 36-37 в микросомах гепатоцита. В ткани печени у этих больных имеется дефицит аланин-гликсилат-амино-трансферазы, фермента, участвующего в метаболизме предшественников оксалата.	Характеризуется умеренно повышенным внепочечным синтезом оксалатов, больше зависит от нарушения транспортных процессов, обусловленных нестабильностью липидного матрикса клеточных мембран и повышенной способностью к образованию кристаллов оксалатов кальция. При этом врожденным или приобретенным дефектом является нарушение стабильности липидных структур клеточных мембран, а гипероксалурия — вторичным дефектом. Признаки участия генетических изменений в формировании вторичной оксалурии прослеживаются при изучении комплексов HLA 1 класса гистосовместимости. В патогенезе вторичной гипероксалурии, вероятно, участвуют моногенные дефекты метаболизирующих глицин ферментов.
Преобладают мужчины. При избыточном синтезе оксалатов, развитии нефролитиаза ХПН приводит к смертельному исходу на 10-11 году жизни.
Установлен системный характер первичной гипероксалурии, при которой кристаллы оксалата обнаружены в эндотелии сосудов при васкулитах в миокарде при развитии легочного сердца, в гладкой мускулатуре матки, в сосудах сетчатки при ретинопатии, в костной ткани, в ткани щитовидной железы.

Биохимические основы, формирующие изменения функционирования органов дыхания при нарушении метаболизма оксалата, как состояния, которое условно может быть названо как гипероксалурическая хроническая обструктивная болезнь легких (ГОХОБЛ), изучены очень мало. На основании литературных данных можно предположить уровень ферментативного блока метаболизма щавелевой кислоты и при ГОХОБЛ. Вероятно, это связано с нарушением обратимой реакции превращения глицина в серин, которая происходит при участии пиридоксаль-зависимой трансоксиметилазы. Когда имеется поломка этой трансоксиметилазы, обратное превращение глицина в серин тормозится и происходит накопление глицина — исходного метаболита для синтеза оксалата.

При первичном оксалозе описан возможный механизм повреждения превращения глицина в оксалат путем врожденного изменения активности глиоксилатредуктазы. Важно отметить, что доказано наличие глиоксилатредуктазы в цитозоле гепатоцитов, эритроцитов, лимфоцитов, и, возможно, моноцитов и макрофагов.

Избыточное внепеченочное образование оксалатов зависит от генетического дефекта двух ферментов, участвующих в превращении глицина в щавелевую кислоту: 2-гидроокси-3-оксо-адипаткарбоксилазы и 2 глиоксилтрансферазы. Маркерами, отличающими эти неразличимые по клинической картине формы оксалоза, являются, в первом случае, повышенное содержание в моче глиоксалевой кислоты и, во втором варианте — глиоксилата. Тестостерон и адренокортикотропный гормон стимулируют ферментную активность трансаминаз. Генетический дефект пиридоксальзависимой трансоксиметилазы не реализуется при достаточном гормональном уровне тестостерона или АКТГ, чем объясняются различия частоты встречаемости ГОХОБЛ у мужчин и женщин (1:10).

Еще один механизм формирования гипероксалурии связан с увеличением абсорбции оксалата в кишечнике при условии снижения фильтруемой мочи ниже 30 мл в минуту и повышении уровня оксалата в крови около 50 мМоль/л.

В первую очередь появляются патологические изменения со стороны моче- и желчевыводящих путей, через которые выделяются до 97-98% оксалатов. Позднее формируется симптоматика со стороны бронхов, через слизистую оболочку которых выводится около 2-3% оксалата. Видимо, этим объясняется длительный период «накопления», когда единственным признаком формирующейся патологии органов дыхания является затяжное течение кашлевого периода на фоне острых респираторных вирусных инфекций.

По данным В.Т. Волкова (1996) выпадение кристаллов оксалата кальция в респираторном тракте может вызвать воспаление слизистых оболочек воздухоносных путей. Кристаллические формы кальция были обнаружены с помощью электронной микроскопии в лимфоцитах и альвеолярных макрофагах у больных бронхиальной астмой. Формирование кристаллов кальция в бронхиальном секрете способствует повышению вязкости и ухудшению реологических свойств секрета бронхов.

Основной клинико-лабораторный комплекс, установленный при многолетнем наблюдении за больнымигипероксалурической хронической обструктивной болезнью легких, состоит из следующих признаков:

1. Сухой, приступообразный, мучительный кашель, некупируемый бронхолитическими препаратами, дискомфорт при дыхании, напоминающий экспираторную одышку при бронхиальной астме, но не доходящий до выраженного удушья, отсутствие эффекта от применения бронхолитических препаратов.

2. Дизурическая жалоба в виде непроизвольного выделения мочи на высоте приступа кашля.

3. Многолетняя оксалурия, которая сопровождалась неприятными ощущениями при мочеиспускании во время беременности, при наличии очагов активной инфекции в органах малого таза, при различных гинекологических оперативных вмешательствах.

4. Ноющие боли в области желчного пузыря, тяжесть в правом подреберье, в ряде случаев болевые приступы в правом подреберье после острой и жирной пищи, напоминающие печеночную колику.

5. Симптоматика остеохондроза шейного отдела позвоночника.

6. Внешние признаки: повышенная упитанность, молочно-белый цвет кожи лица, локально-гнездная пигментация — веснушки на коже верхней трети спины, субатрофия видимых слизистых оболочек, деформация шейного отдела позвоночника.

7. Наличие прямых кровных родственников по восходящей материнской линии с рыжей окраской волос.

8. Стимуляция миграции мононуклеаров периферической крови в присутствии ингибирующих миграцию концентраций фитогемоагглютинина (ФГА) — парадоксальная реакция.

9. Компенсированный метаболический ацидоз.

10. Частично обратимая обструкция бронхов (на 20% от исходно сниженного ОФВ1) после ингаляции беротека — у части больных.

11. Мочекаменная и/или желчнокаменная болезнь у части больных.

Гипероксалурической хронической обструктивной болезнь легких сопровождается системными изменениями, включающими повреждение легких, почек, кожи, желчевыводящих путей, позвоночника, мононуклеарных лейкоцитов.

Среди женщин преобладает возраст старше 50 лет (75,7%), а среди мужчин возраст от 40 до 50 лет (80,2%).

Динамика хронической обструктивной болезни легких может быть условно разделена на три этапа:

Этапы	Характеристика этапов
1. Лабораторные признаки	Оксалурия и инверсия миграции мононуклеаров в тесте с ФГА у практически здоровых людей и больных ХОБЛ без каких-либо клинических признаков нарушения обмена оксалатов.
2. Появление внелегочных симптомов	Изменений со стороны печени, почек, позвоночника, кожи.
3. Присоединение бронхолегочных симптомов	Приступообразный кашель с признаками обструкции бронхов, непроизвольными выделениями мочи на высоте пароксизма кашля, одышка

За 15-20 лет до появления клинических признаков дыхательного дискомфорта у больных регистрировались симптомы дискинезии желчевыводящих путей в виде ноющих болей в правом подреберье, болевые ощущения при пальпации зоны желчного пузыря и пузырных точек, непереносимость жирной и острой пищи. Одновременно или несколько позже появляются оксалурия и могут возникать дизурические симптомы. Позже появляются симптомы остеохондроза шейного отдела позвоночника.

Диспансерное наблюдение показало, что формирование полного симптомокомплекса хронической обструктивной болезни легких (третий этап) очень часто совпадает с наступлением климактерического периода, когда изменение гормонального контроля, сопровождающееся снижением активности пиридоксальзависимой трансоксиметилазы, приводит к частичному торможению обратного превращения глицина в серин, чем обусловлено накопление глицина, а затем и оксалата.

Практический случай.

Труп мужчины пониженного питания, 52 лет. Обнаружен дома, без признаков насильственной смерти.

ДАННЫЕ ВНУТРЕННЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Правое лёгкое на ощупь тестоватое, массой 400г, под лёгочной плеврой верхней доли воздушные полости. На разрезе ткань тёмно-вишнёвого цвета, суховатая. Левое лёгкое тяжёлое, с уплотнённой верхней долей и прикорневой областью, массой 1.700г. Лёгочная плевра верхней доли тусклая, с белесоватым восковидным налётом, больше на верхушке, с воздушными полостями под ней. На разрезе ткань нижней доли левого лёгкого тёмно-вишнёвого цвета, с поверхности разрезов стекает большое количество светло-розовой пенистой жидкости. Из перерезанных сосудов вытекает умеренное количество тёмно-красной крови. Ткань верхней доли графитно-серого цвета, в виде сухой «губки», с различной величины полостями без содержимого в их просветах и без окружающей капсулы. На внутренних поверхностях некоторых из полстей белесоватый восковидный налёт с чёрной тонкой сеточкой. При смятии ткани образуется тестоватое бесструктурное вещество. В прикорневой области левого лёгкого наиболее выраженное уплотнение, ткань серо-зелёного цвета, пёстрая, с поверхности разреза стекает небольшое количество серо-зелёной вязкой слизи. Просветы мелких и средних бронхов с небольшим количеством вязкой слизи, стенки их несколько выступают над поверхностями разрезов.

Почки бобовидной формы, дряблые, заключены в умеренно выраженную жировую капсулу. Собственная капсула почки снимается легко, обнажая гладкую поверхность левой почки и мелкозернистую поверхность правой почки. Размеры и масса почек: правая 10х4х3,5см, 100г, левая 12х5х3см, 140г. Правая почка в виде полостного органа за счёт выраженного расширения чашечно-лоханочной системы, слои её, больше корковый, истончены. Чашечки и лоханки левой не расширены, свободные. Слизистая оболочка чашечек и лоханок белесоватая, гладкая, блестящая. На разрезе корковый слой коричневый, мозговой — красновато-серый, граница между ними выражена плохо.

ДАННЫЕ ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

 

ЛЁГКИЕ (4объекта, 1 в марле) —

В ОДНИХ СРЕЗАХ (1объект) — умеренное диффузное венозно-капиллярное полнокровие, небольшие участки лёгочной ткани с раскрытием резервных капилляров. Дистония, нерезкий спазм отдельных сосудистых стенок. На площади изученных срезов преобладает слабое частичное спадение лёгочной ткани. Альвеолярный отёк не прослеживается. Бронхи и лёгочная плевра в данных срезах не представлены.

В ДРУГИХ СРЕЗАХ (1объект) — слабое кровенаполнение лёгочной ткани, просветы сосудов преимущественно пустые. Крупные поля лёгочной ткани (рис. 10) с неразличимой структурой, видно только большое количество рыхлого фибрина с сегментоядерными нейтрофильными лейкоцитами в различном количестве, немногочисленными фибробластами, макрофагами и гемосидерофагами. Мелкоочаговая угольная пигментация. Бронхи и лёгочная плевра в данных срезах не представлены.

В ДРУГИХ СРЕЗАХ (1объект) — лёгочная ткань в данных срезах не видна. Представлено лентообразное, деформированное в виде складок разрастание грибковой микрофлоры, окружённое перифокальным очаговым гнойно-фибринозным воспалением, скоплениями буро-коричневой зернистой массы, похожей на перемешанные друг с другом кровь и мелкие тёмно-буро-коричневые грибковые споры. Видны почкующиеся дрожжеподобные клетки, ростковые трубки, истинный мицелий (группы неветвящихся, несептированных, бледно окрашенных гиф), группы спороносцев с большим количеством мелких эозинофильных или тёмно-буро-коричневых спор.

Рис. 1-3. Объект лёгкого в марле с выраженной картиной гнойно-фибринозной пневмонии с очагами абсцедирования, формирования пневмосклероза. В толще экссудата видны густые очаговые скопления вытянутых с закруглёнными краями кристаллов оксалатов и их друз в виде «цветков». Окраска: гематоксилин-эозин. Увеличение х250.

Рис. 4-11. Микоз (группа гиалогифомикозов) лёгкого с перифокальным гнойно-фибринозным воспалением. Видны почкующиеся дрожжеподобные клетки, ростковые трубки, истинный мицелий (группы неветвящихся, несептированных, бледно окрашенных гиф), группы спороносцев с большим количеством мелких эозинофильных или тёмно-буро-коричневых спор. Крупные поля лёгочной ткани (рис. 8) с неразличимой структурой, видно только большое количество рыхлого фибрина с сегментоядерными нейтрофильными лейкоцитами в различном количестве, немногочисленные фибробласты. Окраска: гематоксилин-эозин. Увеличение х100, х250, х400.

Рис. 12-15. Наличие кристаллов оксалатов и их друз в виде «цветка», «ракушки» в просветах почечных канальцев (указаны стрелками). Окраска: гематоксилин-эозин. Увеличение х250 и х400.

ОБЪЕКТ В МАРЛЕ — неравномерное кровенаполнение сосудов с преобладанием слабого и слабо-умеренного кровенаполнения. В ряде сосудов лейкостазы различной степени выраженности. Лёгочная ткань безвоздушная за счёт заполнения просветов альвеол густыми скоплениями сегментоядерных нейтрофильных лейкоцитов и нитей фибрина, в центральной части срезов довольно крупный очаг максимального скопления лейкоцитов с неразличимой структурой строения лёгочной ткани (очаг абсцедирования), в его зоне густые очаговые скопления вытянутых с закруглёнными краями кристаллов оксалатов и их друз в виде «цветков» (см. микрофотографии 1-3). Диффузно на фоне воспаления (преимущественно перибронхиально) расположены небольшие и средней величины очаги разрастания формирующейся соединительной ткани со слабо-умеренной пролиферацией фибробластов, диффузно расположенными друзами кристаллов оксалатов. По краю срезов расположен фрагмент стенки крупного бронха с умеренным полиморфноклеточным её воспалением на фоне склероза, частичной десквамацией мерцательного эпителия, в толще стенки бронха, у базальной мембраны расположены скопления по 4-7 друз кристаллов оксалатов.

ПОЧКА (2объекта) — неравномерное кровенаполнение ткани почки: сочетание участков слабого кровенаполнения и очагов умеренного венозно-капиллярного полнокровия. Диффузно расположены небольшие очаги нефросклероза с очаговой слабой-умеренной круглоклеточной инфильтрацией стромы. Стенки сосудов неравномерно утолщены за счёт слабого и слабо-умеренного склероза, отдельные из них в состоянии дистонии, нерезкого спазма. Неравномерное умеренное кровенаполнение почечных клубочков, 11% и 73% из них на площади изученных срезов подверглись гломерулосклерозу. В отдельных склерозированных клубочках замурованы кристаллы оксалатов. Диффузно в срезах расположены мелкие и средней величины очаги «щитовидной почки» (группы канальцев в состоянии резко выраженной их атрофии: мелкие, с нитевидным эпителием, просветы их заполнены бледно-розовым коллоидоподобным содержимым). Белковая зернистая дистрофия эпителия канальцев, некробиоз-некроз отдельных эпителиоцитов и групп клеток. В просветах большого количества канальцев наличие вытянутых с закругленными краями кристаллов оксалатов и их друз в виде «косточек», «цветка», «ракушки». В просветах канальцев — бледно-розовые зернистые массы, похожие на выщелоченные эритроциты, слущенные эпителиоциты. Обнаружены единичные мелкие тонкостенные кисты, заполненные гомогенным бледно-розовым содержимым, с кучными скоплениями мелких кристаллов оксалатов. Также обнаружен небольшой фрагмент ЧЛС с полипообразным и аденоматозным разрастанием эпителия в просвете.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА (1объект) — на фоне преобладания слабого кровенаполнения отдельные небольшие сосуды умеренно полнокровны. Выраженный диффузный отёк стромы. Фолликулы преимущественно средней величины, стенки их выстланы 1-2 слоями кубических тиреоцитов, просветы заполнены розовым гомогенным или с группами параллельных линейных растрескиваний коллоидом. В ряде фолликулов кучно расположенные скопления несколько уплотнённых базофильных зёрен. В отдельных фолликулах видны немногочисленные кристаллы оксалатов.

Учитывая сочетание наличия кристаллов оксалатов в ткани лёгких на фоне воспаления, а также в большом количестве почечных канальцев, микрокистах почек, склерозированных почечных клубочках, в коллоиде щитовидной железы, в данном случае имеет место дисметаболическая ферментопатия — нарушение обмена щавелевой кислоты — гипероксалурическая щавелевокислая кристаллурия.

При вышеописанной картине в срезах почки не исключается ложная диагностика отравления этиленгликолем (антифризом) с образованием множественных кристаллов оксалатов в просветах почечных канальцев.

Кристаллы солей щавелевой кислоты имеют форму октаэдров («почтовые конверты»), округлую или овальную форму, способны образовывать друзы. Особенно четко кристаллы видны при исследовании неокрашенных препаратов в поляризованном свете.

Рис. 18-25. Кристаллы оксалата кальция в просветах почечных канальцев. Окраска: гематоксилин и эозин. Х400, последующая компьютерная обработка изображения (обрезка фрагмента).

 

Рис. 26-29. Кристаллы оксалатов в просветах почечных канальцев. Окраска: гематоксилин и эозин. х 250.